双重靶向GPX4和TXNRD1通过诱导凋亡和铁死亡根除AML细胞

骨髓增生异常综合征（MDS）是一类与骨髓衰竭及造血细胞生长异常相关的血液系统疾病，常进展为急性髓系白血病（AML）。当前针对AML和高危MDS的治疗方案疗效有限，凸显了对新疗法的迫切需求。近期研究表明，单独或联合标准化疗诱导铁死亡是治疗MDS/AML细胞的一种有前景的策略。本文报道了两种新型化合物HA344和#231，它们能同时靶向铁死亡和凋亡通路，有效清除MDS/AML细胞系及患者来源的骨髓原始细胞。RNASeq分析显示氧化应激和细胞凋亡是这些化合物在不同AML细胞系中激活的关键通路。通过细胞点击化学实验结合质谱分析，确定谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）是这两种化合物的主要作用靶点，其抑制活性在微摩尔浓度范围内。质谱分析进一步证实HA344和#231能与GPX4发生共价结合，且对含硒GPX4（GPX4-Se）的亲和力高于含硫GPX4（GPX4-S）。这些发现表明HA344和#231有望成为治疗MDS/AML的潜在候选药物。