血清素通过表观遗传重编程调控神经内分泌前列腺癌的谱系可塑性

神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种具有谱系可塑性特征的侵袭性、治疗抵抗型前列腺癌亚型。尽管代谢与信号分子日益被认为是肿瘤进展的调节因子，但它们在细胞命运转变中的作用尚不明确。神经内分泌肿瘤可产生并积累血清素，这是一种调控多种生理过程的神经递质。本研究揭示了一种肿瘤内源性血清素轴作为NEPC谱系定向和进展的关键驱动因子。NEPC通过芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC；由DDC基因编码）内源性合成血清素，并通过转运蛋白SLC6A4进行重摄取。机制研究表明，高水平的细胞内血清素可促进H3K4me3Q5位点的组蛋白血清素化修饰，从而重构H3K4me3染色质景观并改变下游基因表达，进而驱动神经内分泌分化并抑制雄激素受体信号通路。使用FDA批准的DDC抑制剂卡比多巴进行血清素合成的药理学抑制，在基因工程模型和患者来源异种移植模型中均显著抑制肿瘤生长并延长生存期，凸显了组蛋白血清素化作为NEPC可药物干预的脆弱性靶点。意义：本研究共同揭示了NEPC中一种表观遗传嵌入的血清素驱动谱系程序，将肿瘤内源性血清素代谢与肿瘤细胞命运调控相耦联，并确立了组蛋白血清素化作为谱系可塑性前列腺癌中可干预的治疗脆弱性。