Bepirovirsen的免疫调节可能诱导感染肝细胞的杀伤（B-Together研究）

背景：Bepirovirsen是一种在研药物，其多模式作用机制正在评估中。对接受治疗参与者的观察显示，丙氨酸氨基转移酶短暂升高，同时乙型肝炎表面抗原下降。我们研究了bepirovirsen的作用机制与病毒学应答、肝细胞死亡和ALT升高之间的关系。方法：在B-Together（NCT04676724）研究中，108名接受稳定核苷（酸）类似物治疗的参与者接受bepirovirsen治疗24周（第1组）或12周（第2组），随后接受长达24周的聚乙二醇化干扰素-α-2a治疗。这项事后外周纵向生物标志物探索性分析检查了来自82名参与者的外周血单个核细胞样本的血清蛋白质组和全血转录组。测量了免疫和疾病相关生物标志物的相对表达，并确定了不同治疗组和应答亚组之间的差异表达。结果：从基线开始，血清蛋白中具有免疫效应和凋亡功能的平均表达（第3周）以及与免疫细胞增殖和激活相关的转录本（第5周）增加，与治疗组或应答亚组无关。到第8周，血清肝脏和凋亡特异性蛋白增加；在应答者中比无应答者更显著，且第1组与第2组的差异更明显。这些蛋白丰度的增加与ALT水平高度相关，而ALT水平常与短暂的乙型肝炎病毒DNA升高和HBsAg降低相关。结论：这些发现表明，bepirovirsen除了直接抗病毒作用外，还可能调节免疫系统以促进慢性HBV感染中感染肝细胞的杀伤；因此，ALT升高可能反映对bepirovirsen的治疗反应。临床试验编号：NCT04676724和NCT04449029。图形摘要：B-Together外周纵向生物标志物分析为bepirovirsen的作用机制提供了见解。补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1007/s12072-025-10917-0获取。关键词：2b期研究，外周纵向生物标志物分析，作用机制，免疫系统，非缀合反义寡核苷酸，丙氨酸氨基转移酶，乙型肝炎表面抗原，病毒学应答，蛋白质组学，全血转录组学，外周血单个核细胞免疫分型。