探索伴有远处转移的原发性鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤的分子特征及治疗策略

鼻窦黏膜黑色素瘤（SNMM）是一种罕见的侵袭性鼻窦道恶性肿瘤。由于其临床表现晚期且常被延迟诊断，其5年生存率低于30%，而在发生远处转移的患者（SNMM-M）中预后更差。因此，解析SNMM的分子特征可能为SNMM-M提供新的治疗靶点。本研究旨在通过靶向DNA和RNA二代测序、免疫组化及荧光原位杂交技术，揭示SNMM-M的组织病理学和分子特征，并为潜在治疗策略提供新见解。SNMM-M病例主要表现为上皮样形态占优势、常见肿瘤坏死、多形性程度低及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）稀疏。研究发现SNMM中缺乏活跃的TILs与转移显著相关。此外，淋巴血管侵犯的存在和活跃TILs的缺失均与SNMM患者较差的总生存期显著相关。DNA和RNA测序均未发现基因融合，而DNA测序在186个基因中检测到304个基因组变异，包括9个多重打击基因。值得注意的是，同源重组修复关键支架蛋白——结构特异性内切酶亚基（SLX4）的错义突变仅在SNMM-M中被检测到，且携带SLX4突变的患者生存期显著缩短（中位生存期9.9个月 vs 无SLX4突变者的41.2个月；P<0.0001）。通过对SNMM-M与无远处转移的SNMM（SNMM-nM）之间临床可操作基因的基因组变异和拷贝数变异进行比较分析，发现CDK4增益/扩增在SNMM-M中常见，而受体酪氨酸激酶和同源重组修复基因改变在SNMM-nM中高度富集。此外，PD-L1在SNMM-nM中表达更普遍。这些探索性结果表明，SLX4突变可能作为潜在的预后生物标志物，且CDK4抑制剂或可成为SNMM-M有前景的治疗选择。然而，由于样本量有限，未来需要通过更大规模研究进一步验证这些发现。