人巨细胞病毒立即早期蛋白IE2通过破坏TSC2-mTOR信号和代谢稳态诱导神经毒性及听力损失

人类巨细胞病毒(HCMV)感染引起的感音神经性听力损失(SNHL)涉及中枢听觉通路和耳蜗结构的改变。即刻早期(IE)蛋白对HCMV的致病性至关重要，且与神经发育障碍相关，但其对HCMV相关SNHL的贡献仍不明确。本研究构建了表达HCMV IE1和IE2蛋白的转基因小鼠模型，以探究其对听觉功能和耳蜗病理的影响。听觉脑干反应(ABR)检测显示，IE2（而非IE1）的表达导致ABR阈值显著升高和听觉处理功能受损。IE2转基因小鼠在听觉相关区域表现出突触丢失、毛细胞变性和神经元萎缩。单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析表明，耳蜗内炎症通路和细胞因子被广泛激活，同时线粒体和代谢通路紊乱，提示IE2可能通过线粒体损伤和炎症导致听力损失。耳蜗组织的透射电镜显示，螺旋神经节神经元(SGNs)存在严重的形态学异常和线粒体数量显著减少。进一步的机制研究表明，IE2与TSC2相互作用，导致mTOR信号过度激活、代谢失调和线粒体功能障碍。重要的是，给予mTOR抑制剂可显著减轻IE2诱导的听觉功能缺陷、毛细胞变性和神经元萎缩。这些发现明确了IE2通过TSC2-mTOR介导的线粒体功能障碍、代谢重编程和神经炎症导致SNHL。本研究揭示了一种先前未被认识的机制，将IE2蛋白表达与听觉神经退行性变联系起来，并提示mTOR调控可能成为先天性HCMV感染及相关听力损失的潜在治疗策略。