HCMV即刻早期蛋白IE2通过破坏TSC2-mTOR信号和代谢稳态诱导神经毒性和听力损失

人巨细胞病毒（HCMV）感染引起的感音神经性听力损失（SNHL）涉及中枢听觉通路和耳蜗结构的改变。即刻早期（IE）蛋白对HCMV的致病性至关重要，并与神经发育障碍有关；然而，它们在HCMV相关SNHL中的作用仍不清楚。在此，我们生成了表达HCMV IE1和IE2蛋白的转基因小鼠模型，以研究它们对听觉功能和耳蜗病理的影响。听性脑干反应（ABR）测量显示，IE2（而非IE1）的表达导致ABR阈值显著升高和听觉处理受损。IE2转基因小鼠表现出突触丢失、毛细胞变性和听觉区域神经元萎缩。scRNA-seq分析表明耳蜗内炎症通路和细胞因子广泛激活，同时线粒体和代谢通路受到干扰，提示IE2可能通过线粒体损伤和炎症参与听力损失。耳蜗组织的透射电子显微镜显示螺旋神经节神经元（SGN）线粒体严重形态异常和数量显著减少。进一步的机制研究表明，IE2与TSC2相互作用，导致mTOR信号过度激活、代谢失调和线粒体功能障碍。重要的是，给予mTOR抑制剂可显著缓解IE2诱导的听觉缺陷、毛细胞变性和神经元萎缩。这些发现确定了IE2通过TSC2-mTOR介导的线粒体功能障碍、代谢重编程和神经炎症导致SNHL。我们的研究揭示了IE2蛋白表达与听觉神经变性之间的一个先前未被认识的机制，并提示mTOR调节可作为先天性HCMV感染及相关听力损失的潜在治疗策略。