冷冻电镜揭示5xFAD和AppNL-FPsen1P117L小鼠中Aβ病理的分子保真度

动物模型，尤其是小鼠模型，对于理解阿尔茨海默病（AD）的致病机制以及开发治疗和诊断药物至关重要。尽管大多数AD小鼠模型旨在模拟大脑中的淀粉样β（Aβ）病理，但先前研究表明，并非所有模型都能成功复制AD患者大脑中观察到的Aβ原纤维结构。本研究通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）测定了从两种AD模型——5xFAD和AppNL−FPsen1P117L——大脑中提取的Aβ原纤维结构。前者是目前应用最广泛的转基因AD模型之一，而后者是第三代敲入模型，旨在解决传统模型中因App过表达引发的问题。研究结果显示，5xFAD小鼠的原纤维结构与AD患者中发现的人类II型Aβ原纤维几乎完全相同；而AppNL−FPsen1P117L小鼠主要含有II型Aβ原纤维，但也存在另一种Aβ原纤维类型。在所有已报道的人类和小鼠II型结构中，Val36位置的主链排列存在细微差异，这可能源于人与小鼠大脑微环境的差异。总之，我们的研究结果验证了5xFAD和AppNL−FPsen1P117L小鼠对Aβ病理的复制，并为需要在分子水平复制Aβ结构的研究提供了更多选择动物模型的依据。补充信息：在线版本包含补充材料，可通过10.1186/s13024-026-00924-6获取。