SMARCAL1是ATRX缺陷型胶质瘤中可利用的合成致死治疗脆弱性，这类胶质瘤使用端粒选择性延长机制

背景：约10%的癌症通过一种不依赖端粒酶的端粒维持机制实现复制性永生，称为端粒选择性延长（ALT）。ALT在特定亚型的恶性胶质瘤中尤为普遍，如IDH突变型星形细胞瘤和儿童胶质母细胞瘤，并且常与ATRX失活突变共存。尽管ALT是癌细胞实现增殖永生的一种适应性机制，但在ALT肿瘤中观察到的复制应激水平升高构成了潜在的治疗脆弱性。方法：利用癌症依赖性图谱计划的CRISPR/Cas9筛选数据，结合患者来源的细胞系和异种移植模型，我们确定SMARCAL1是ATRX缺陷型且使用ALT的胶质瘤模型中的新型合成致死脆弱性。通过针对DNA损伤、端粒维持和端粒复制应激的互补分子检测，我们定义了SMARCAL1耗竭在ALT阳性胶质瘤细胞中诱导细胞毒性的机制。结果：我们的数据表明，退火解旋酶SMARCAL1是使用ALT的癌症中高度特异的合成致死脆弱性。SMARCAL1定位于ALT阳性胶质瘤细胞系（包括IDH突变型星形细胞瘤）中的ALT相关PML小体。通过多西环素诱导的RNAi进行SMARCAL1耗竭，导致ALT表型过度激活、G2期高水平的DNA双链断裂以及通过有丝分裂灾难导致的细胞死亡。在荷有源自高级别IDH突变型星形细胞瘤的颅内异种移植小鼠中，诱导性SMARCAL1耗竭延长了动物生存期。结论：我们的发现表明，协调ALT介导的端粒维持的分子过程构成了一个可靶向的合成致死脆弱性，可通过抑制SMARCAL1加以利用，从而支持未来开发SMARCAL1小分子抑制剂作为抗癌疗法。研究的重要性：约10%的所有恶性肿瘤会激活一种癌症特异性的端粒维持机制，称为端粒选择性延长（ALT）。机制上，ALT涉及劫持DNA修复酶以使用同源重组来延长端粒DNA。鉴于其在多种癌症类型中的普遍性以及ALT作为癌症细胞特有过程的特异性，靶向ALT是抗癌药物开发的一个极有前景的策略。在本研究中，我们确定了酶SMARCAL1是ATRX缺陷型ALT阳性胶质瘤中的一个合成致死治疗靶点。我们提供的证据表明，使用遗传学方法抑制SMARCAL1活性，会在使用ALT的胶质瘤细胞中诱导高水平的DNA复制应激和DNA损伤。这些研究确定了SMARCAL1是ATRX缺陷型ALT阳性癌症中的一个有前景的药物靶点，并支持未来开发SMARCAL1小分子抑制剂用于抗癌治疗。