UVI5008：首个用于B细胞恶性肿瘤的可逆、非共价布鲁顿酪氨酸激酶表观抑制剂

背景：慢性淋巴细胞白血病（CLL）仍是一个治疗挑战；尽管小分子抑制剂治疗方法取得显著进展，但抑制剂耐药性的出现以及长期疗效欠佳凸显了对新型、更有效治疗策略（尤其是针对耐药性）的持续需求。患者与方法：首先对UVI5008进行激酶活性筛选，随后开展计算研究。通过一系列全面的体外和离体实验验证研究结果，包括酶学、细胞学、转录组学、遗传学、表观遗传学和基因组学检测，使用原代CLL患者来源的外周血单个核细胞和细胞系进行研究，同时通过基因工程小鼠模型进行体内实验验证。结果：我们首次发现UVI5008具有新型酪氨酸激酶抑制活性，这是目前已知唯一能直接靶向布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的表观遗传调节剂（表观抑制剂），可同时影响BTK表达和酶功能。通过计算机模拟、离体实验和体内研究的综合分析，我们发现UVI5008能有效抑制野生型BTK和C481S突变BTK亚型——该突变通常与CLL中BTK抑制剂耐药相关。在B细胞淋巴瘤和白血病疾病模型中，UVI5008治疗能显著增加细胞凋亡，同时明显降低磷酸化水平和BTK蛋白表达，并减弱下游信号传导，显示出优于依鲁替尼的疗效。对患者来源CLL样本的离体处理及小鼠体内模型实验均验证了这些结果，进一步支持UVI5008作为潜在治疗药物的前景。结论：UVI5008代表了一种有前景的替代现有BTK抑制剂的药理选择。作为首个非共价、可逆的BTK表达抑制剂及表观抑制剂，UVI5008在复发/难治性CLL细胞（包括携带C481S BTK突变的病例）中展现出强大的体外抗肿瘤效能，并在体内动物研究中得到证实。