肿瘤内在的PD-L1通过TRAF6-BECN1信号轴促进自噬，驱动TLR刺激下的肺癌进展

背景：程序性死亡配体1（PD-L1，CD274）因其在肿瘤微环境中的免疫抑制功能而广为人知；然而，其在肿瘤细胞内在的作用尚未完全阐明。新出现的证据表明，PD-L1可能调节免疫逃逸之外的致癌过程。本研究旨在明确PD-L1在非小细胞肺癌（NSCLC）中的内在功能，重点关注自噬和转移相关信号通路。方法：对患者来源的NSCLC标本进行整合转录组分析，以评估CD274表达与致癌基因特征之间的关联。在H460和A549细胞系中进行CRISPR–Cas9介导的敲除和质粒驱动的PD-L1过表达，以评估增殖、迁移、克隆形成和3D球体生长。通过免疫沉淀和泛素化实验检测PD-L1、TRAF6和BECN1之间的分子相互作用。在Toll样受体（TLR）刺激下，通过LC3脂化和自噬体形成评估自噬诱导。使用异种移植模型进一步评估PD-L1在转移中的功能相关性。结果：临床转录组分析表明，在NSCLC中，CD274上调与癌症进展、增殖和自噬相关基因集的富集相关。PD-L1敲除显著降低细胞增殖、迁移、克隆形成和3D球体形成，而其过表达增强了这些致癌表型。机制上，PD-L1与TRAF6和BECN1物理相互作用，促进TRAF6依赖的BECN1泛素化和TLR诱导的自噬。PD-L1缺失抑制了TLR驱动的LC3脂化、自噬体形成和上皮-间质转化（EMT），而PD-L1过表达增强了自噬和EMT反应。在体内，PD-L1缺陷的肺癌细胞在异种移植模型中表现出肿瘤生长减少和转移潜力降低。结论：本研究确定PD-L1是NSCLC进展的先前未被认识的内在驱动因素，通过激活TLR–TRAF6–BECN1自噬轴和促进EMT。除了其典型的免疫逃逸作用外，PD-L1通过协调自噬依赖性致癌过程，作为肿瘤发生的双重调节因子。这些发现提供了新的机制见解，并支持靶向PD-L1的治疗依据，不仅作为免疫检查点，而且作为NSCLC中癌细胞内在信号的关键调节因子。