肿瘤内在PD-L1通过TRAF6-BECN1信号轴促进自噬，驱动Toll样受体刺激下的肺癌进展

背景：程序性死亡配体1（PD-L1，CD274）在肿瘤微环境中的免疫抑制功能已广为人知，但其在肿瘤细胞内在的作用仍未完全阐明。新证据表明PD-L1可能在免疫逃逸之外调控致癌过程。本研究旨在明确PD-L1在非小细胞肺癌（NSCLC）中的内在功能，重点关注自噬和转移相关信号通路。方法：通过对患者来源的NSCLC样本进行整合转录组分析，评估CD274表达与致癌基因特征之间的关联。在H460和A549细胞系中采用CRISPR-Cas9介导的敲除和质粒驱动的过表达技术，检测细胞增殖、迁移、克隆形成能力和3D球体生长。通过免疫沉淀和泛素化实验研究PD-L1、TRAF6和BECN1之间的分子相互作用。在Toll样受体（TLR）刺激下，通过LC3脂化和自噬体形成评估自噬诱导。使用异种移植模型进一步评估PD-L1在转移中的功能相关性。结果：临床转录组分析显示，在NSCLC中CD274上调与癌症进展、增殖及自噬相关基因集的富集相关。PD-L1敲除显著降低细胞增殖、迁移、克隆形成和3D球体形成能力，而其过表达则增强这些致癌表型。机制上，PD-L1与TRAF6和BECN1发生物理相互作用，促进TRAF6依赖的BECN1泛素化和TLR诱导的自噬。PD-L1缺失抑制TLR驱动的LC3脂化、自噬体形成和上皮-间质转化（EMT），而PD-L1过表达则增强自噬和EMT反应。在体内实验中，PD-L1缺陷的肺癌细胞在异种移植模型中显示肿瘤生长减弱和转移潜能降低。结论：本研究首次发现PD-L1通过激活TLR-TRAF6-BECN1自噬轴和促进EMT，成为NSCLC进展的内在驱动因子。除了其在免疫逃逸中的经典作用外，PD-L1通过协调自噬依赖性致癌过程，发挥肿瘤发生的双重调节功能。这些发现提供了新的机制见解，并为靶向PD-L1提供了治疗依据——不仅将其作为免疫检查点，更作为NSCLC癌细胞内在信号传导的关键调节因子。