血小板-巨噬细胞协作以性别偏向性方式驱动IL-33依赖的II型肺免疫病理

背景：血小板可放大肺II型炎症，但其潜在机制尚未完全明了。目的：阐明血小板驱动的II型炎症机制，特别是血小板来源的白三烯C4的作用。方法：我们使用在血小板、巨噬细胞或肥大细胞中靶向敲除Ltc4s基因、在巨噬细胞、造血细胞或肺泡II型细胞中敲除Il33基因、以及敲除半胱氨酰白三烯受体的小鼠，在体内评估其对链格孢提取物的肺II型炎症反应。在初始小鼠中外源性给予LTC4和IL-33以补充遗传模型。性别和年龄匹配的小鼠被随机分配，并在盲法条件下进行组织病理学评估。结果：血小板促进了血管周围巨噬细胞中IL-33的表达，并诱导了跨细胞LTC4合成。虽然血小板Ltc4s并非诱导IL-33+巨噬细胞所必需，但它以性别偏向性的方式促进了IL-33+AT2细胞和第2组固有淋巴样细胞的扩增。血小板耗竭消除了Alt诱导的IL-33增加和AT2细胞扩增。血小板粘附的巨噬细胞比非粘附的巨噬细胞表达更高的IL-33。血小板特异性Ltc4s敲除延迟性地减少了雌性小鼠的嗜酸性粒细胞、ILC2和AT2细胞的扩增。巨噬细胞特异性Il33敲除消除了血小板驱动的IL-33增加，并选择性地减弱了雌性小鼠的AT2细胞扩增。外源性LTC4和IL-33协同诱导了IL-33+巨噬细胞并扩增了AT2细胞。结论：粘附的血小板快速上调表达IL-33的巨噬细胞，而血小板来源的LTC4维持了IL-33驱动的AT2细胞和ILC2s的扩增，从而驱动了II型炎症的性别偏向性放大。这一血小板-巨噬细胞轴可能有助于哮喘等II型炎症性气道疾病的性别差异。