选择性USP7抑制联合MEK1/2抑制剂增强免疫应答并促进NRAS突变黑色素瘤的抗PD-1疗法

针对NRAS突变黑色素瘤的靶向治疗仍是一个未满足的临床需求。我们发现，使用选择性泛素特异性蛋白酶7抑制剂（USP7i）FT671抑制USP7能够抑制NRAS突变黑色素瘤细胞系的细胞增殖。此外，我们鉴定并验证了敲除TP53BP1、TP53或CDKN1A会赋予细胞对FT671的耐药性，这表明功能性p53信号通路的激活对于USP7i的疗效至关重要。在Nras突变黑色素瘤同种移植模型中，FT671治疗延缓了肿瘤生长。此外，FT671与MAPK/（细胞外信号调节激酶）激酶1/2抑制剂的联合治疗在体外具有协同作用并诱导了细胞焦亡。在免疫健全小鼠中，联合治疗显著抑制了肿瘤生长，延长了生存期，并增强了瘤内免疫细胞浸润，特别是增加了CD8+ T细胞和成熟树突状细胞的比例，表明抗肿瘤免疫被激活。值得注意的是，USP7i、MAPK/（细胞外信号调节激酶）激酶1/2抑制剂和抗PD-1抗体的三联疗法导致了持久的肿瘤消退，其效果在治疗停止后持续超过80天。这些发现确立了USP7i + MAPK（细胞外信号调节激酶）激酶1/2抑制剂作为靶向NRAS（黑色素瘤中一种“不可成药”突变）的一种有前景的策略，并为USP7i联合MAPK（细胞外信号调节激酶）激酶1/2抑制剂作为辅助疗法以增强NRAS突变黑色素瘤患者抗PD-1免疫治疗的临床开发提供了强有力的依据。