中性粒细胞胞外诱捕网与STC1的正反馈环路促进膀胱癌免疫逃逸和转移

背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）已改变了膀胱癌（BLCA）的治疗策略，但原发性耐药仍发生在大多数患者中。近期证据表明，中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在癌症治疗耐药中起关键作用，但其在BLCA中的具体作用仍不清楚。方法：对多个接受ICIs治疗的临床队列进行整合分析，以探究NETs与患者预后之间的关联。采用免疫荧光染色、体外共培养系统、扫描电子显微镜和小鼠肺转移模型评估NETs的生物学效应。进一步应用蛋白质组学和单细胞转录组学分析阐明分子机制。结果：临床数据显示，NETs在BLCA中异常积累，并在小鼠模型中促进肿瘤转移和免疫治疗耐药。机制上，NETs通过TLR2-MAPK-FosL1轴上调肿瘤细胞中的抗吞噬检查点STC1。值得注意的是，STC1通过隔离钙网蛋白抑制抗原呈递，而其分泌形式则增强NETs形成，形成一个自我强化的反馈环路。此外，分泌型STC1损害CD14+前体细胞向成熟树突状细胞的分化，进一步加剧免疫抑制。结论：本研究揭示了NETs-STC1反馈环路在BLCA免疫耐药中的关键作用。靶向该轴可同时增强免疫治疗的疗效与安全性，为临床克服耐药提供了新的转化策略。