Cry2缺陷通过微生物-肠-脑轴介导的S1P/NLRP3/IL-1β通路导致小鼠认知障碍

背景：阿尔茨海默病（AD）以细胞外Aβ沉积和tau过度磷酸化为特征，导致突触功能障碍和认知能力下降。越来越多的证据表明，昼夜节律紊乱与AD风险增加相关。越来越多的证据表明，微生物-肠-脑轴及其代谢物是昼夜节律生理和AD病理的关键调节因子。然而，昼夜节律紊乱调节肠-脑通讯从而影响AD发病的分子机制仍知之甚少。方法：在四个AD人脑数据集中评估核心昼夜节律时钟基因表达，发现Cry2是唯一一致下调的基因。为研究其体内功能作用，我们建立了海马特异性Cry2敲低小鼠模型。分别使用Morris水迷宫、16S rRNA测序和非靶向代谢组学评估认知表现、肠道微生物组成和代谢改变。通过免疫组织化学、免疫荧光和Western blot检测肠屏障完整性、血脑屏障功能和神经炎症信号。使用粪菌移植（FMT）测试微生物群紊乱的贡献。通过FMT、S1PR激动剂FTY720的药理学调节、NLRP3敲除小鼠和小胶质细胞试验进一步评估鞘脂信号传导的参与。结果：我们发现Cry2的表达在四个AD相关数据集的AD组中一致降低。然后，海马Cry2敲低（shCry2）导致小鼠肠道微生物失调、肠屏障受损、认知功能障碍和tau病理。有趣的是，随着肠道鞘脂代谢通路的紊乱，shCry2小鼠脑内S1P/NLRP3/IL-1β通路被激活。移植“shCry2微生物群”模拟了海马Cry2缺陷诱导的病理和行为改变。给予S1PR激动剂FTY720可显著改善shCry2小鼠的认知障碍并降低NLRP3表达，在NLRP3−/−小鼠中敲低Cry2可减轻tau病理和认知障碍。FTY720和S1PR1拮抗剂W146剂量依赖性地调节BV2细胞中NLRP3的表达。在海马中过表达Cry2可显著减轻APP/PS1小鼠的tau病理和认知能力下降。结论：海马Cry2缺陷通过肠-脑轴介导的S1P/NLRP3/IL-1β通路导致认知障碍，可能为AD提供潜在的治疗靶点。