内皮功能障碍通过胰岛素样生长因子结合蛋白-6在自发性高血压大鼠模型中促进软骨细胞衰老

背景：鉴于高血压与骨关节炎之间存在流行病学关联，本研究旨在通过比较自发性高血压大鼠与正常血压Wistar Kyoto大鼠在组织、细胞和分子层面的血管与关节表型，阐明血管病理如何引发无血管的关节软骨损失。方法：分别通过血压监测（n=5-6）和膝关节光声成像（n=5-6）评估全身及局部内皮功能；通过影像学和组织学检查（n=6）系统评估关节软骨、软骨下骨和滑膜的组织与细胞损伤；通过批量RNA测序（n=3）解析内皮转录组变化；通过蛋白质组学分析氧化应激下人类内皮细胞的分泌组（n=4）以识别软骨细胞衰老的关键因子；采用降压药卡托普利作为工具，在体外（n=3）和体内（n=6）模型中验证其对软骨细胞衰老及骨关节炎的挽救作用。结果：与Wistar Kyoto大鼠相比，自发性高血压大鼠早在3月龄时即出现血压升高、局部关节缺氧及内皮氧化应激增强。值得注意的是，这些内皮功能障碍先于关节结构损伤的发生。至9月龄时，自发性高血压大鼠出现以衰老软骨细胞积聚和软骨退变为特征的骨关节炎样病理改变，而卡托普利可缓解此病变。对大鼠和人类内皮细胞的转录组学与蛋白质组学分析显示IGFBPs（胰岛素样生长因子结合蛋白）表达上调，其中IGFBP6被证实在体外可诱导软骨细胞衰老，且该效应可经卡托普利处理逆转。结论：全身性血管功能障碍可能通过上调内皮IGFBPs（如IGFBP6）的分泌诱发局部关节损伤。本研究提示，针对内皮功能障碍的干预或可为预防关节结构损伤提供潜在治疗靶点。