VPS13A缺陷导致VPS13A疾病患者成纤维细胞中脂质分布受损和线粒体钙稳态改变

背景：膜接触位点对于离子或脂质的交换至关重要，因此对细胞器的功能和维持至关重要。VPS13A是一种膜驻留的桥样蛋白，连接两个膜以实现大量脂质转移。VPS13A基因的功能缺失突变导致VPS13A疾病。既往研究显示脂质转移的改变和钙稳态受损。目的：尽管膜接触位点在神经退行性疾病研究中日益重要，但其对细胞稳态的贡献仍不清楚。我们试图在VPS13A疾病的背景下研究VPS13A功能缺失对膜接触位点及相关机制的影响。方法：将VPS13A缺陷的患者来源成纤维细胞与健康供体的成纤维细胞进行比较。使用特异性染料、标记脂肪酸和线粒体-内质网接触位点的特异性标记物来研究相关细胞器中的脂质转移和分布。使用钙指示剂Rhod-2, AM研究线粒体钙处理。使用Airyscan2技术的超分辨率显微镜获取图像。结果：我们观察到VPS13A疾病中膜接触位点的普遍紊乱，伴随脂滴形成减少、线粒体脂质转移减弱，以及VPS13A疾病成纤维细胞中异常的线粒体钙摄取行为。结论：VPS13A缺失导致超出脂质穿梭障碍的改变，包括膜接触位点的失调以及线粒体钙处理受损。因此，我们的发现显著有助于理解与VPS13A功能直接或间接相关的机制。