经颅直流电刺激通过突触囊泡融合与释放改善早期阿尔茨海默病

背景：工作记忆缺陷是阿尔茨海默病（AD）最早的标志之一，与背外侧前额叶皮层（DLPFC）的异常神经活动密切相关。经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性神经调控疗法，已被证明通过调节DLPFC的兴奋性活动改善早期AD工作记忆缺陷，但其潜在机制尚未完全阐明。方法：本研究围绕3个实验阶段展开。我们首先对携带5个家族性AD突变（5×FAD）的转基因小鼠左侧前额叶皮层（PFC）进行tDCS刺激，每周5天，持续4周。随后，我们采用光遗传学（Opt）技术调节左侧PFC谷氨酸能神经元。最后，我们抑制左侧PFC中可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）的表达，以阐明SNARE复合物与分子伴侣组装在协调突触囊泡释放中的关键作用。结果：tDCS治疗改善了早期AD小鼠的工作记忆缺陷。同时伴有脑血流量增加、神经元兴奋性增强、神经化学代谢紊乱改善以及左侧PFC中β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积减少。光刺激PFC谷氨酸能神经元同样改善了工作记忆，表明tDCS的治疗效果与兴奋性神经元的突触可塑性相关。重要的是，tDCS促进了突触囊泡融合和释放，表现为囊泡数量增加、释放概率增强、突触传递效率改善以及SNARE复合物、Snap25和Syt1的上调。抑制左侧PFC中SNARE的表达减弱了tDCS诱导的突触囊泡释放和工作记忆的改善。结论：这些发现共同表明，针对左侧PFC的tDCS调节SNARE复合物与分子伴侣之间的相互作用，从而促进突触囊泡融合和释放。这一机制是tDCS改善早期AD样工作记忆障碍的基础。