发育期多巴胺缺失重塑纹状体环路以促进运动

背景：帕金森病（PD）的运动症状主要源于黑质纹状体多巴胺能神经元（DANs）的退化，特别是醛脱氢酶1A1阳性（ALDH1A1⁺）亚群。Pitx3缺陷小鼠表现出ALDH1A1⁺ DANs的选择性发育缺失，但反常地表现出过度运动，提示纹状体环路存在代偿性改变。背侧纹状体包含四种主要类型的棘状投射神经元（SPNs）：直接通路（dSPNs）和间接通路（iSPNs）的斑块（或纹状小体）亚型和基质亚型。斑块dSPNs的激活通过抑制ALDH1A1⁺ DANs来抑制运动。方法：我们将RNAscope原位杂交技术与SPN亚型特异性报告基因小鼠结合，量化Pitx3缺陷小鼠和对照小鼠的斑块及总dSPNs和iSPNs。使用三种斑块SPN报告基因系（Kremen12A−Cre、Nr4a1-GFP和PdynIRES−Cre）进行投射图谱分析。在自由活动小鼠中进行光遗传学刺激，以评估激活斑块dSPNs和iSPNs的行为效应。结果：Pitx3缺陷小鼠的总dSPN:iSPN比例无变化，但斑块dSPN:斑块iSPN比例发生显著偏移，从对照组的1.7降至Pitx3缺陷组的0.7。相应地，斑块dSPNs向黑质网状部（SNr）的投射减少，而斑块iSPNs向苍白球外侧部（GPe）的投射增强。值得注意的是，在对照小鼠中，光遗传学刺激斑块dSPNs和iSPNs抑制运动，而在Pitx3缺陷小鼠中，相同刺激却促进运动。结论：我们的发现揭示了斑块SPNs为响应ALDH1A1⁺ DANs发育缺失而发生选择性重组，其特征是斑块dSPN影响减弱和斑块iSPN影响增强。这种偏移可能是Pitx3缺陷小鼠中观察到的反常过度运动的基础，并为环路水平的适应性改变提供了见解，对PD具有潜在的治疗意义。补充信息：在线版本包含补充材料，可访问10.1186/s13024-025-00920-2获取。