发育性多巴胺缺失重塑纹状体环路以促进运动

背景 帕金森病（PD）的运动症状主要由黑质纹状体多巴胺能神经元（DANs）的变性引起，尤其是乙醛脱氢酶1A1阳性（ALDH1A1⁺）亚群。Pitx3缺陷小鼠表现出ALDH1A1⁺ DANs的选择性发育性丢失，但矛盾地表现出运动过度，提示纹状体环路存在代偿性变化。背侧纹状体包含四种主要的棘状投射神经元（SPNs）：直接通路（dSPNs）和间接通路（iSPNs）的斑块（或纹状体小体）和基质亚型。激活斑块dSPNs通过抑制ALDH1A1⁺ DANs来抑制运动。 方法 我们结合RNAscope原位杂交与SPN亚型特异性报告小鼠，量化Pitx3缺陷和对照小鼠中斑块和总dSPNs及iSPNs。使用三种斑块SPN报告品系（Kremen12A − Cre、Nr4a1-GFP和PdynIRES−Cre）来绘制投射。在自由活动小鼠中进行光遗传学刺激，以评估激活斑块dSPNs和iSPNs的行为效应。 结果 Pitx3缺陷小鼠的总dSPN: iSPN比值无变化，但斑块dSPN: 斑块iSPN比值显著变化，从对照小鼠的1.7降至Pitx3缺陷组的0.7。相应地，斑块dSPN至黑质网状部（SNr）的投射减少，而斑块iSPN至苍白球外侧部（GPe）的投射增强。值得注意的是，光遗传学刺激斑块dSPNs和iSPNs在对照小鼠中抑制运动，但同样的刺激在Pitx3缺陷小鼠中促进运动。 结论 我们的发现揭示了斑块SPNs对ALDH1A1⁺ DANs发育性丢失的选择性重组，其特征是斑块dSPN影响减少和斑块iSPN影响增强。这种转变可能解释了Pitx3缺陷小鼠观察到的矛盾性运动过度，并为回路水平的适应性提供了见解，对PD具有潜在的治疗相关性。