神经元TDP-43病理驱动ALS小鼠模型中的星形胶质细胞干扰素反应

神经炎症与肌萎缩侧索硬化（ALS）的发病机制有关。在潜在的天然免疫介质中，I型干扰素（IFN-I）可能发挥重要作用，因为它能抑制蛋白质合成并影响神经元突触和代谢。这些效应可能是细胞自主的，也可能是由胶质细胞或免疫细胞介导的非细胞自主效应。我们在rNLS8小鼠中检测了IFN-I，这些小鼠被工程化改造，通过神经丝重链（NEFH）启动子调控表达带有缺陷核定位信号（hTDP-43ΔNLS）的可被多西环素抑制的人TAR DNA结合蛋白43 kDa（hTDP-43）。在rNLS8小鼠中诱导hTDP-43ΔNLS后，我们观察到IFN-I刺激基因（ISG）的上调，并特别地，通过质谱鉴定全脑中的环状二核苷酸cGAMP，确定了DNA传感器环状GMP-AMP合酶（cGAS）的激活。为了确定IFN-I的细胞来源，我们对全脑进行了单核RNA测序。我们观察到ISG在星形胶质细胞中上调最为显著，表明星形胶质细胞本身在很大程度上负责rNLS8小鼠中IFN-I的产生和/或反应。这一观察通过大脑皮层中，尤其是海马区星形胶质细胞中IFN-I刺激蛋白的免疫组织化学和免疫荧光染色得到证实。这些结果指出星形胶质细胞在疾病相对早期阶段对细胞损伤作出反应中起关键作用，先前的研究表明该阶段部分是可逆的。