主动脉瓣狭窄的基因组学与转录组学分析促进治疗靶点发现与疾病预测

主动脉瓣狭窄（AS）是一种常见的心脏瓣膜病，目前尚无药物治疗方法。我们在2,853,408名个体中对86,864例AS病例进行了多族裔全基因组关联荟萃分析，发现了241个常染色体独立风险位点和3个X染色体风险位点。此外，我们还进行了性别分层和族裔分层的全基因组关联研究（GWAS），识别出另外5个性别特异性风险位点、11个欧洲血统个体的风险位点以及1个非洲血统个体的风险位点。我们利用人类主动脉瓣的表达数量性状位点进行了转录组范围的关联研究，发现了54个新基因，其基因预测表达会影响AS的风险。随后，我们为AS生成了一个新的多基因风险评分。最后，我们针对GWAS识别出的生物学相关基因进行了基因沉默实验。在人瓣膜间质细胞中沉默CMKLR1和LTBP4显著减少了钙化，提示多不饱和脂肪酸和转化生长因子β信号通路在AS中的作用。