抗HMGCR免疫介导坏死性肌病患者靶组织中HMGCR反应性CD4+ T细胞的精确鉴定与追踪

背景：抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）阳性免疫介导的坏死性肌病（IMNM）的特征是存在针对HMGCR的IgG自身抗体，并与特定的HLA-DR等位基因密切相关。尽管这些发现提示HMGCR特异性CD4+T细胞参与了该病的发病机制，但此类细胞尚未被描述。本研究旨在识别和表征HMGCR反应性CD4+T细胞，并评估它们在抗HMGCR+IMNM患者受累肌肉组织中的存在情况。方法：使用通过天然抗原加工测定（NAPA；n=6）鉴定的HMGCR蛋白和肽段，刺激来自抗HMGCR+IMNM患者（n=10）和皮肌炎（DM；n=10）患者的外周血单个核细胞。通过流式细胞术检测CD154上调来评估CD4+T细胞的活化情况。对配对的HMGCR反应性T细胞和肌肉活检组织（n=5）进行了T细胞受体β（TCR）测序。结果：与DM患者相比，抗HMGCR+IMNM患者对HMGCR蛋白的CD4+T细胞反应更高（中位数0.06 vs 0.00，p=0.0059）。这些反应在Th1-Th17细胞中富集，并且当存在时，它们与抗HMGCR抗体水平呈正相关（r²=0.89，p=0.0012）。NAPA揭示了七种HMGCR核心肽的趋同性呈递，且患者间的肽段谱存在显著重叠。这些HMGCR肽段引发了强烈的CD4+T细胞反应，9/10的抗HMGCR+IMNM患者对至少一种肽段有反应，而DM患者为1/10（p=0.0003）。对HMGCR反应性TCRβ的分析发现了在肌肉活检组织中富集的抗原反应性基序（投影得分0.03 vs 0.63，p=0.007）。结论：HMGCR抗原反应性CD4+T细胞存在于抗HMGCR+IMNM患者的循环系统和靶组织中，表明这些细胞在抗HMGCR+IMNM的发病机制中发挥着积极作用。