白细胞介素-6受体中的一个编码单核苷酸多态性增强CD4 T细胞中的IL-6信号传导，并预测巨细胞动脉炎患者对托珠单抗的治疗反应

目标：本研究的目的是确定IL-6受体中的一个常见单核苷酸多态性（rs2228145，p.Asp358Ala）是否预测巨细胞动脉炎（GCA）患者对托珠单抗的治疗反应。方法：在两个独立的GCA患者队列中进行了rs2228145位点的基因测序。通过流式细胞术评估患者和对照者的外周血单核细胞（PBMC）中IL-6R及其共受体gp130的表达。用IL-6刺激相同PBMC，并评估IL-6的下游靶标：STAT3磷酸化（pSTAT3）和IL-17A表达。结果：共纳入100名GCA患者（衍生队列n=58；验证队列n=42）。rs2228145变异在每个队列中预测托珠单抗反应。在衍生队列中，观察到基因剂量依赖性反应，纯合子患者反应率为36%，无变异患者为95%（p=0.003）。在验证队列中，纯合子的托珠单抗反应率为50%，无变异患者为85%（p=0.04）。在GCA患者而非对照者的CD4 T细胞中，pSTAT3水平在IL-6刺激下以基因剂量依赖性方式显著升高。GCA患者的CD4 T细胞膜表面gp130表达显著高于健康对照，且对IL-6的反应与gp130表达相关。产生IL-17的CD4 T细胞在IL-6刺激下以基因剂量依赖性方式增加（p<0.01）。结论：rs2228145变异通过增强CD4 T细胞对IL-6的反应，与GCA患者对托珠单抗治疗反应降低和较差预后相关。关键词：血管炎，巨细胞动脉炎，生物标志物，遗传学，托珠单抗。