白细胞介素-6受体编码区单核苷酸多态性增强CD4 T细胞IL-6信号传导并预测托珠单抗在巨细胞动脉炎中的治疗反应

目的：本研究旨在确定白细胞介素6（IL-6）受体中的一个常见单核苷酸多态性（rs2228145，p.Asp358Ala）是否能够预测托珠单抗在巨细胞动脉炎（GCA）中的治疗反应。方法：在两个独立的GCA患者队列中对rs2228145位点进行了基因测序。通过流式细胞术评估患者和对照组外周血单个核细胞（PBMCs）中白细胞介素6受体（IL-6R）及其共受体gp130的表达情况。使用IL-6刺激相同的PBMCs，并评估IL-6的下游靶标：STAT3磷酸化（pSTAT3）和IL-17A的表达。结果：共纳入100例GCA患者（推导队列n=58；验证队列n=42）。rs2228145变异体在每个队列中均能预测托珠单抗的治疗反应。在推导队列中，观察到基因剂量依赖性反应：纯合子患者的反应率为36%，而无此变异体的患者反应率为95%（P=0.003）。在验证队列中，纯合子患者的托珠单抗反应率为50%，而无变异体患者的反应率为85%（P=0.04）。在GCA患者的CD4 T细胞中，pSTAT3水平随IL-6刺激呈基因剂量依赖性显著升高，而在对照组中未观察到这一现象。GCA患者的CD4 T细胞膜上gp130的表达显著高于健康对照组，且对IL-6的反应与gp130表达相关。产生IL-17的CD4 T细胞在IL-6刺激下呈基因剂量依赖性增加（P<0.01）。结论：rs2228145变异体通过增强CD4 T细胞对IL-6的反应，与托珠单抗治疗反应降低及GCA患者预后较差相关。