揭示类风湿关节炎风险的特定遗传-呼吸道疾病内型

目的：本研究旨在识别与类风湿关节炎（RA）风险相关的特定基因-呼吸系统疾病内表型。 方法：本病例对照研究分别采用麻省总医院布里格姆生物样本库（MGB）和梅奥诊所生物样本库（MC）进行发现与验证阶段分析。我们将符合诊断标准的新发RA病例按年龄、性别和健康记录史与四名非RA对照者进行匹配。遗传暴露因素包括11个主要RA风险等位基因及已验证的人类白细胞抗原（HLA）遗传风险评分（GRS）。通过疾病编码识别七种呼吸系统疾病。采用逻辑回归模型调整潜在混杂因素后，评估基因与呼吸系统暴露对RA风险的交互作用比值比（OR）及95%置信区间（CI）。 结果：MGB队列纳入653例RA患者和2607例对照，MC队列纳入428例新发RA患者和1712例非RA对照（平均年龄64岁，女性占69%）。呼吸系统疾病与RA风险升高相关（OR 1.34，95% CI 1.05-1.71）。11个非HLA RA风险等位基因中有6个与特定呼吸系统疾病存在显著交互作用，包括NFKBIE与鼻窦炎（MGB队列OR 5.49，95% CI 1.56-19.4；MC队列OR 5.26，95% CI 2.00-13.86），以及FAM167A与急性鼻窦炎对血清阴性RA的交互作用（MGB队列OR 6.00，95% CI 2.09-17.24；MC队列OR 4.90，95% CI 1.71-14.1）。RA HLA GRS与间质性肺病对RA风险存在协同交互作用（MC队列OR 5.41，95% CI 2.71-10.8），其中DPB1*02:01、DRB1*16:01和DRB1*04:04对RA的预测效能最佳（阳性预测值61%）。 结论：多种基因-呼吸系统疾病交互作用显著驱动RA发病。若经证实，这些新发现的关联可能反映RA内表型，为个体化预防、诊断和治疗提供依据。