肿瘤部位影响MEK抑制剂与免疫疗法联合方案在胆管癌临床前模型中的疗效

背景与目的：尽管化疗和抗PD-L1抗体是胆管癌（CCA）的标准治疗手段，但耐药现象普遍存在，限制了患者的持久获益。这一障碍凸显了创新联合疗法以促进患者持久免疫力的迫切需求。MEK抑制剂（MEKi）在CCA模型中显示出增强免疫治疗的潜力，但将MEKi与抗PDL1疗法结合的早期临床试验结果未达预期。方法与结果：我们假设添加CD27激动剂可挽救MEKi诱导的T细胞功能损伤并减轻体内CCA负荷。研究表明，在体外MEKi存在条件下，CD27激动作用能增强T细胞活化。此外，CD27激动剂、抗PD-L1和MEKi的三联疗法在皮下CCA模型中显示出疗效，同时伴随具有记忆表型的肿瘤浸润CD8+T细胞增加。虽然三联疗法增强了原位CCA肝肿瘤小鼠的CD8+T细胞浸润，但其对总生存期的影响较为有限。进一步研究发现，与皮下CCA肿瘤或正常肝脏相比，原位CCA肿瘤含有更多CD11b+Gr-1+细胞。最后，在接受三联疗法治疗的原位CCA肿瘤小鼠中，清除Gr-1+细胞引发了严重毒性反应，其特征为体重快速下降及不受控制的全身性和肝脏炎症。结论：这些发现确定了髓系细胞是CCA免疫治疗耐药和毒性的关键介质，强调了评估免疫治疗策略时肿瘤部位和生理相关临床前模型使用的至关重要性。