一种新型斑马鱼肝脏特异性转移模型揭示c-Met作为肝嗜性的驱动因子

背景与目的：肝内转移对包括肝细胞癌和结直肠癌在内的多种癌症的预后产生负面影响。斑马鱼幼鱼异种移植是一个强大的脊椎动物平台，可以在活体生物体内直接观察肿瘤行为。然而，斑马鱼中的器官特异性转移模型仍然有限，肝转移尚未被证明。本研究旨在建立斑马鱼幼鱼肝内转移模型，并确定c-Met激活在介导癌细胞肝嗜性中的作用。方法：利用肝脏特异性荧光报告品系开发了基于静脉注射的斑马鱼模型（zLiverMet），以在体内可视化肿瘤定植。将具有不同c-Met表达和激活水平的肝癌细胞系注射到2天受精后幼鱼中。通过共聚焦成像和定量图像测量分析c-Met过表达和药理学抑制对肝内转移的影响。该模型的适用性进一步使用结直肠癌细胞系进行测试。结果：静脉注射促进了高效的肝内定植，而卵黄囊注射未能重现血管播散。高c-Met表达的肝癌细胞系SNU-449、Mahlavu和SK-HEP-1表现出强肝嗜性，而无/低c-Met表达的细胞系HuH-7和SNU-398显示出最低的肝转移。过表达c-Met增加了HCC细胞的肝定植，而使用c-Met抑制剂SU11274抑制c-Met激活则降低了这种效应。结论：zLiverMet模型成功模拟了肝内转移，并强调了c-Met作为肝嗜性的驱动因子。这种基于斑马鱼的模型提供了一个快速、可成像且可扩展的“芯片上的生物体”平台，弥合了体外测定和体内模型之间的差距，用于肝转移的机制和治疗研究。