FTO通过擦除TNIP1的m6A甲基化加剧炎症，驱动糖尿病诱导的血管内皮功能障碍

内皮功能障碍是糖尿病血管并发症的一个关键及起始因素。炎症在由表观遗传修饰调控的内皮功能障碍中扮演重要角色。N6-甲基腺苷（m6A）是真核细胞中最常见的表观遗传修饰之一。在本研究中，我们鉴定出一种m6A去甲基化酶——脂肪量与肥胖相关蛋白（FTO），作为糖尿病诱导的血管内皮功能障碍中必需的表观转录组调控因子。我们发现，在高血糖条件下增强的FTO降低了整体的m6A水平。内皮细胞中敲低FTO导致炎症减轻，迁移和管形成能力受损。与内皮细胞Ftofl/fl糖尿病小鼠相比，内皮细胞特异性Fto缺陷（EC FtoΔ/Δ）糖尿病小鼠表现出更少的视网膜血管渗漏和无细胞毛细血管形成。进一步，甲基化RNA免疫沉淀测序结合RNA测序表明，Tnip1是FTO的下游靶标。荧光素酶活性测定和RNA下拉实验证明，FTO通过擦除其m6A甲基化来抑制TNIP1 mRNA表达。此外，TNIP1缺失激活了NF-κB和其他炎症因子，加剧了视网膜血管渗漏和无细胞毛细血管形成，而通过玻璃体内注射腺相关病毒持续表达Tnip1则减轻了内皮损伤。这些发现表明，FTO-TNIP1-NF-κB网络为治疗糖尿病血管并发症提供了潜在靶点。