ERCC2突变的功能定量分析揭示膀胱癌顺铂敏感性

肿瘤基因改变可作为治疗反应的预测生物标志物。核苷酸切除修复（NER）解旋酶ERCC2在约10%的膀胱肿瘤中存在杂合性错义突变，这些突变可能预测对顺铂治疗的敏感性。为探索ERCC2突变的临床可操作性，我们组建了一个包含2,012名膀胱癌患者的跨国队列，并应用高定量CRISPR-Select检测方法对复发性ERCC2突变进行功能谱分析。我们还开发了单等位基因编辑版本的CRISPR-Select，以评估天然背景下的杂合错义变异。在该队列中，共鉴定出506个ERCC2突变，其中93%为杂合错义变异。CRISPR-Select精准识别了有害的、增加顺铂敏感性的突变，特别是在保守的解旋酶结构域内。重要的是，单等位基因编辑显示杂合性解旋酶结构域突变显著提高了顺铂敏感性。结合临床数据证实，这些突变与基于铂类的新辅助化疗的改善反应相关。与计算算法比较显示出显著差异，突显了在临床相关背景下精准功能检测对解读突变效应的重要性。我们的研究结果表明，CRISPR-Select为推进膀胱癌生物标志物驱动治疗提供了稳健平台，并支持其整合到精准肿瘤学工作流程中的潜力。