Parkin泛素化磷酸甘油酸脱氢酶以抑制丝氨酸合成和肿瘤进展

磷酸甘油酸脱氢酶（Phosphoglycerate dehydrogenase, PHGDH）作为丝氨酸合成的首个限速酶，在人类癌症中常出现过表达。PHGDH过表达会激活丝氨酸合成通路，从而促进癌症进展。目前，正常细胞与癌细胞中PHGDH的调控机制尚不明确。Parkin是一种参与帕金森病发生的E3泛素连接酶，同时具有肿瘤抑制功能。Parkin在多种癌症中表达常下调，但其抑癌机制仍未明晰。本研究首次揭示PHGDH是Parkin介导的泛素化修饰与降解的底物。Parkin与PHGDH相互作用，并在其赖氨酸330位点进行泛素化修饰，导致PHGDH降解进而抑制丝氨酸合成。癌细胞中Parkin缺失会稳定PHGDH蛋白并激活丝氨酸合成，促进细胞增殖与肿瘤发生；而通过RNA干扰、CRISPR/Cas9基因敲除或小分子PHGDH抑制剂靶向PHGDH，可基本消除上述效应。进一步研究发现，在人乳腺癌与肺癌组织中Parkin表达与PHGDH水平呈显著负相关。本研究成果首次阐明Parkin介导的PHGDH泛素化是调控PHGDH的关键机制，该机制参与了Parkin的肿瘤抑制功能，同时证实Parkin下调是癌症中PHGDH过表达的重要分子基础。