TMEM219信号传导促进肠道干细胞死亡并加剧结肠炎

炎症性肠病(IBD)中黏膜再生受损的机制仍在研究中，目前发现肠道干细胞(ISC)缺陷在其中起重要作用。本文报道克罗恩病中存在异常的ISC死亡现象，该现象会加剧结肠炎、限制ISC依赖的黏膜修复，并通过死亡因子跨膜蛋白219(TMEM219)调控。在克罗恩病患者中观察到TMEM219表达显著改变，特别是在活动期患者和/或常规治疗无应答者中，证实TMEM219信号通路异常激活并导致黏膜再生反应失败。机制研究表明克罗恩病中存在TMEM219介导的促凋亡分子特征，该特征与Caspase-8激活及ISC死亡相关。使用重组蛋白ecto-TMEM219对IGFBP3/TMEM219结合/信号进行药理学阻断，可在体外恢复克罗恩病患者来源微型肠道的自我更新能力，并在体内改善DSS诱导及T细胞介导的结肠炎，最终实现黏膜愈合。在新构建的TMEM219fl/flLGR5cre小鼠模型中，特异性敲除ISC中的TMEM219基因可使其黏膜再生能力在体外和体内均得到恢复。我们的研究证明TMEM219依赖性ISC死亡会加剧结肠炎，而阻断TMEM219能重建IBD中肠道的自我更新特性。