NUDIX水解酶NUDT5调控硫嘌呤代谢和细胞毒性

硫嘌呤是用于治疗白血病和自身免疫性疾病的抗癌药物。这些嘌呤类似物的特点是治疗指数窄，因为存在骨髓抑制的风险。随着NUDIX水解酶15（NUDT15）被发现是硫嘌呤代谢和毒性的主要调节因子，我们试图全面检查NUDIX水解酶家族的所有成员对硫嘌呤药理作用的影响。通过在白血病细胞中进行NUDIX靶向的CRISPR/Cas9筛选，我们鉴定出NUDT5，其缺失导致了对硫嘌呤的显著耐药。NUDT5缺乏导致硫嘌呤活性代谢物几乎完全耗尽，以及硫鸟嘌呤掺入DNA的丧失。机制上，通过稳态代谢组学分析确定，NUDT5缺失导致嘌呤核苷酸生物合成的显著改变。稳定同位素示踪表明，NUDT5的缺失与嘌呤补救途径的显著抑制有关，但对嘌呤从头合成的影响很小。最后，我们在582名急性淋巴细胞白血病儿童中全面鉴定了与硫嘌呤诱导的骨髓抑制相关的NUDT5种系遗传变异。总的来说，这些结果表明NUDT5是硫嘌呤反应的关键调节因子，主要通过其对嘌呤稳态的影响，突出了其为个体化硫嘌呤治疗提供信息的潜力。