RAB7缺陷损害肺动脉内皮功能并促进肺动脉高压

肺动脉高压（PAH）是一种破坏性、进行性疾病，治疗选择有限。内皮功能障碍在PAH的发生发展中起核心作用，但其潜在机制尚未完全阐明。内体-溶酶体系统对维持细胞健康至关重要，小GTP酶RAB7调控该系统的许多功能。本研究探讨了RAB7在内皮细胞（EC）功能和肺血管稳态中的作用。我们发现PAH患者EC中RAB7表达降低。内皮细胞RAB7单倍体不足导致小鼠出现自发性肺动脉高压（PH）。通过RNA-Seq分析发现，EC中RAB7沉默引起广泛的基因表达变化，RAB7沉默的EC表现出血管生成受损和衰老细胞群扩增，同时伴有内溶酶体运输和降解功能受损，提示自噬在降解前水平受到抑制。此外，线粒体膜电位和氧化磷酸化降低，糖酵解增强。使用RAB7激活剂ML-098治疗可减轻慢性缺氧/SU5416大鼠已形成的PH。总之，据我们所知，本研究首次证明了RAB7缺失对EC功能的基本损害会导致PH，并表明RAB7激活是PH临床前模型中一种潜在的治疗策略。