选择性皮肤上皮细胞的铁死亡启动并维持慢性全身性免疫介导的银屑病

上皮-免疫相互作用的失调常导致皮肤、肺、肾脏和胃肠道的慢性炎症性疾病。然而，这些器官中启动和维持炎症的上皮内过程尚不清楚。在此，通过利用氧化还原脂质组学，我们在哮喘、囊性纤维化、银屑病和肾功能衰竭患者的上皮中鉴定出与铁死亡相关的多不饱和磷脂酰乙醇胺的过氧化。以银屑病作为疾病模型，我们使用高分辨率质谱成像，鉴定出表达角蛋白14（K14）的角质形成细胞在人类银屑病皮肤中执行铁死亡程序。在小鼠模型中，设计用于在部分K14+谷胱甘肽过氧化物酶4缺陷（Gpx4缺陷）的表皮角质形成细胞中启动铁死亡，银屑病表型及其特征性的Th1/Th17皮肤和皮肤外免疫反应被启动并维持。重要的是，一种抗铁死亡剂liproxstatin-1在完全消除银屑病的分子、生化和形态学特征方面，与临床相关的生物IL-12/IL-23/TNF-α靶向治疗或T细胞耗竭同样有效。由于选择性表皮角质形成细胞的铁死亡触发并维持了病理性的银屑病多器官炎症回路，我们建议针对铁死亡或其成因的策略可能有效预防或改善多种慢性炎症性疾病。