雄激素受体剪接变异体通过激活独特转录程序驱动去势抵抗性前列腺癌转移

前列腺癌（PCa）适应靶向雄激素受体（AR）信号通路治疗的一个关键机制，是出现配体结合域截短且具有组成型活性的AR剪接变体，尤其是AR-V7。尽管AR-V7已被深入研究，但其与全长AR（AR-FL）相比能否激活独特的生物学功能，以及在调控去势抵抗性前列腺癌（CRPC）转移进展中的作用仍不清楚。我们的研究发现，在去势条件下，AR-V7能强烈诱导成骨性骨病变，而AR-FL过表达则未引起此反应。通过结合ChIP-seq、ATAC-seq和RNA-seq分析，我们证明AR-V7能独特地进入致密染色质区域的雄激素反应元件，激活一个独特的转录程序。该程序高度富集了与上皮-间质转化和转移相关的基因。值得注意的是，我们发现关键转移驱动基因SOX9是AR-V7的直接靶标和下游效应因子，其蛋白表达在AR-V7诱导的骨病变中显著上调。此外，我们发现Ser81磷酸化通过选择性改变AR-V7的特异性转录程序，增强了其促转移功能。使用CDK9抑制剂阻断该磷酸化会损害AR-V7介导的转移程序。总的来说，我们的研究为AR剪接变体在驱动CRPC转移进展中的作用提供了分子层面的深入见解。