遗传介导心肌炎中对先天免疫激活的易感性

心肌炎在临床上以胸痛、心律失常和心力衰竭为特征，治疗通常以支持性为主。编码桥粒蛋白桥粒斑蛋白的基因DSP的突变，与心肌炎的关联日益受到关注。为了模拟DSP相关心肌炎并评估先天免疫的作用，我们利用携带杂合性DSP截短变异（DSPtvs）患者的诱导多能干细胞来源的心肌细胞（hiPSC-CMs）以及基因编辑的纯合缺失细胞系（DSP-/-），构建了工程化心脏组织（EHTs）。在基线状态下，DSP-/- EHTs显示出先天免疫激活的转录组学特征，并伴随细胞因子的释放。重要的是，DSP-/- EHTs对Toll样受体（TLR）刺激表现出超敏反应，与等基因对照相比，显示出更强的收缩功能障碍。相对于DSP-/- EHTs，杂合性DSPtv EHTs的功能损伤较轻。DSPtv EHTs对TLR刺激表现出更高的敏感性，并且在承受应变时，DSPtv EHTs出现功能缺陷，表明其收缩储备相较于健康对照有所降低。秋水仙碱或NF-κB抑制剂改善了DSPtv EHTs中应变诱导的收缩力下降。使用腺嘌呤碱基编辑技术对DSP p.R1951X进行基因组校正，减少了EHTs中炎症生物标志物的释放。因此，EHTs重现了人类心肌炎中观察到的电生理和收缩表型，表明细胞因子释放是肌源性炎症易感性的关键组成部分。增强的先天免疫激活和敏感性是临床干预的潜在靶点。