DNA-PK抑制增强新抗原多样性并提高对免疫抵抗肿瘤的T细胞反应

有效的抗肿瘤T细胞活性依赖于肿瘤新抗原的表达和MHC呈递。肿瘤细胞可通过抑制抗原转录或改变MHC机制来逃避免疫检测，导致新抗原特异性T细胞激活不足。我们发现DNA-蛋白激酶抑制剂（DNA-PKi）NU7441是一种有前景的免疫调节剂，在一系列人黑色素瘤细胞系中能降低免疫抑制蛋白表达，同时增加MHC-I表达。在荷瘤小鼠中，使用NU7441联合免疫佐剂IFN基因刺激因子（STING）配体及CD40激动剂NU-SL40的治疗方案，显著增加并拓宽了新抗原谱和抗原呈递机制，从而大幅提升了新抗原反应性肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量和多样性。抑制或敲除DNA-PK可促进人和小鼠黑色素瘤中多种新抗原的转录和蛋白表达，并诱导耐药肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）敏感。在患者中，蛋白激酶DNA激活催化亚基（PRKDC）转录水平与MHC-I表达和CD8+ TILs呈负相关，但与新抗原负荷增加及ICB治疗反应改善呈正相关。这些研究表明，抑制DNA-PK活性可通过增加新抗原表达与呈递、拓宽新抗原反应性T细胞群来恢复肿瘤免疫原性。