中性粒细胞和神经元中抗菌肽cathelicidin的表达对神经炎症的拮抗性调节

多发性硬化症（MS）是一种影响中枢神经系统的自身免疫性疾病，其病理生理学仍不清楚，且尚无根治方法。抗菌肽（AMPs）是在包括中枢神经系统在内的各种组织中表达的免疫调节分子。在此，我们研究了cathelicidin相关抗菌肽（CRAMP）是否调节实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，MS的小鼠模型）的发展。我们发现，在早期阶段，中枢神经系统募集的嗜中性粒细胞产生富含CRAMP的中性粒细胞胞外陷阱（NETs），这对于EAE的起始是必需的。NET相关的CRAMP通过cGAS/STING途径刺激树突状细胞产生IL-6，从而促进脑源性Th17反应。然而，在疾病后期，神经元也表达CRAMP，这减轻了EAE的严重程度。神经元中Camp的敲低导致疾病恶化，而在EAE高峰期局部注射CRAMP1-39促进了疾病缓解。在体外，CRAMP1-39通过甲酰肽受体（FPR）2调节小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。最后，给予丁酸（一种肠道微生物群衍生的代谢物）通过游离脂肪酸受体2/3（FFAR2/3）刺激神经CRAMP的表达，并预防了EAE。这项研究表明，由不同细胞类型产生的CRAMP对神经炎症具有相反的作用，为MS和其他神经炎性疾病提供了治疗机会。