中性粒细胞和神经元中抗菌肽Cathelicidin的表达对神经炎症的拮抗调节作用

多发性硬化症（MS）是一种影响中枢神经系统的自身免疫性疾病，其病理生理机制尚不明确，且目前尚无根治方法。抗菌肽（AMPs）是在包括中枢神经系统在内的多种组织中表达的免疫调节分子。本研究探讨了cathelicidin相关抗菌肽（CRAMP）是否调节实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）——一种多发性硬化症小鼠模型的发展。我们发现，在疾病早期，中枢神经系统募集的中性粒细胞会产生富含CRAMP的中性粒细胞胞外陷阱（NETs），这对EAE的启动至关重要。NET相关的CRAMP通过cGAS/STING通路刺激树突状细胞产生IL-6，从而促进致脑炎性Th17反应。然而，在疾病后期，神经元也表达CRAMP，这减轻了EAE的严重程度。神经元中Camp基因敲低导致疾病恶化，而在EAE高峰期局部注射CRAMP1-39则促进疾病缓解。体外实验中，CRAMP1-39通过甲酰肽受体（FPR）2调节小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。最后，给予丁酸盐——一种肠道微生物群衍生的代谢物，通过游离脂肪酸受体2/3（FFAR2/3）刺激神经CRAMP的表达，并预防EAE。本研究表明，不同细胞类型产生的CRAMP对神经炎症具有相反的作用，为多发性硬化症及其他神经炎症性疾病提供了治疗机会。