靶向代谢弱点治疗MLL3/4-COMPASS表观遗传调节因子突变的癌症

改变染色质修饰酶的表观遗传状态突变是人类疾病（包括多种癌症）的一个特征。然而，这些突变产生的功能后果和细胞依赖性仍未明确。在本研究中，我们探究了当增强子功能因经常突变的COMPASS家族成员MLL3和MLL4缺失而受损时出现的细胞依赖性，或弱点。在MLL3/4缺失的小鼠胚胎干细胞（mESCs）中进行的CRISPR dropout筛选揭示了抑制嘌呤和嘧啶核苷酸合成途径时的合成致死性。与此一致，我们观察到MLL3/4-KO mESCs中代谢活性向增加嘌呤合成方向转变。这些细胞还对嘌呤合成抑制剂洛美曲索（lometrexol）表现出增强的敏感性，该抑制剂诱导了独特的基因表达特征。RNA-Seq鉴定出MLL3/4的主要靶基因与嘌呤代谢抑制一致，串联质谱标签蛋白质组学分析进一步证实了MLL3/4-KO细胞中嘌呤合成的上调。机制上，我们证明了MLL1/COMPASS的补偿是这些效应的基础。最后，我们证明了携带MLL3和/或MLL4突变的肿瘤在体外和体内（培养物和癌症动物模型）对洛美曲索高度敏感。我们的结果描绘了一种由表观遗传因子缺陷引起的可靶向的代谢依赖性，为治疗继发于MLL3/4 COMPASS功能障碍的表观遗传改变的癌症提供了分子见解。