GIGYF1破坏与自闭症及IGF-1R信号受损相关

自闭症谱系障碍（ASD）代表一组具有强大遗传成分的神经发育表型。GIGYF1中过多的可能基因破坏性（LGD）突变与ASD有关。在此，我们报道GIGYF1是已知ASD高置信度风险基因中突变率第二高的基因。我们研究了46个GIGYF1 LGD变异的遗传方式，包括高度复发的突变c.333del:p.L111Rfs*234。遗传的GIGYF1杂合LGD变异比新生突变常见1.8倍。在ASD个体中，与具有其他高置信度基因突变的个体相比，携带GIGYF1 LGD变异的个体认知障碍的可能性较低。使用Gigyf1条件性敲除小鼠模型，我们表明发育中的大脑中的单倍剂量不足导致社交障碍而无显著认知障碍。相反，纯合小鼠表现出更严重的社交障碍以及认知障碍。小鼠中Gigyf1缺乏导致上层皮质神经元数量减少，伴随神经祖细胞增殖减少和分化增加。我们表明GIGYF1调节IGF-1R向细胞表面的再循环。GIGYF1的敲除导致细胞表面IGF-1R水平降低，破坏IGF-1R/ERK信号通路。总之，我们的发现表明GIGYF1是IGF-1R再循环的调节因子。GIGYF1的单倍剂量不足与自闭症行为相关，可能是通过干扰IGF-1R/ERK信号通路。