靶向二酰基甘油脂肪酶可减少临床前模型中的酒精消耗

酒精使用障碍（AUD）与高发病率、死亡率及社会成本相关，而其药物治疗选择有限。内源性大麻素（eCB）信号系统在奖赏处理中起关键作用，且酒精摄入量与奖赏神经环路内eCB配体2-花生四烯酰甘油（2-AG）的释放呈正相关。本研究通过多种临床前模型（包括小鼠自愿自由摄取模型、厌恶抵抗性饮酒模型以及通过慢性间歇性乙醇蒸气暴露诱导的依赖样饮酒模型）证明，抑制2-AG合成的限速酶——二酰基甘油脂肪酶（DAGL）的基因和药理干预均能减少酒精摄入。在长期酒精摄入或戒断后持续抑制DAGL未引发焦虑或抑郁样行为效应。最后，DAGL抑制还能阻止乙醇诱导的中脑多巴胺神经元GABA能传递抑制，这为理解DAGL抑制如何影响酒精奖赏提供了机制性解释。这些数据表明，通过抑制DAGL减少2-AG信号传导，可能成为针对不同严重程度AUD的有效降酒精摄入策略。