小眼畸形转录因子表达促进范可尼贫血中的骨髓衰竭

造血干细胞（HSC）耗竭被认为是范可尼贫血（FA，人类最常见的遗传性骨髓衰竭疾病）中进展性骨髓衰竭（BMF）的关键事件。然而，尽管取得了重大进展，但FA中报道的细胞、生化和分子改变如何导致HSC衰竭仍然知之甚少。在此，我们在人类和小鼠细胞中证明，FANCA或FANCC（影响全球超过80% FA患者的两个基因产物）的功能丧失，通过包括SMAD2/3、p38 MAPK、NF-κB和AKT级联在内的多种应激信号通路的协同、非计划性激活，与转录因子小眼畸形（MiTF）的组成性表达相关。我们在Fanca-/-小鼠中验证了p38下游不受限制的Mitf表达，这些小鼠表现出造血应激的标志，包括HSC静息态丧失、HSC中DNA损伤积累以及HSC再增殖能力降低。重要的是，我们证明shRNA介导的Mitf表达下调或p38信号抑制可挽救HSC静息态并防止DNA损伤积累。我们的数据支持以下假设：FA中的HSC耗竭是DNA损伤反应缺陷与否则瞬时激活的信号通路慢性激活相结合的结果，两者共同阻止了HSC静息态的恢复。