辅助转运亚基GJA1-20k保护连接蛋白43免于降解并限制室性心律失常

Connexin-43（Cx43）缝隙连接介导细胞间偶联，确保动作电位的快速传导和心脏收缩的同步性。在衰竭心脏中，Cx43的定位改变和缝隙连接偶联的减少会导致室性心律失常和心源性猝死。近期研究发现，一种内部翻译产生的Cx43亚型GJA1-20k在异源表达系统中可作为Cx43转运的辅助亚基。本研究利用CRISPR技术构建了小鼠模型，通过突变Cx43内部单个翻译起始位点（M213L突变），使其仅表达全长Cx43而不产生GJA1-20k。结果显示，GJA1M213L/M213L小鼠在收缩功能正常的情况下，心电图严重异常，总Cx43蛋白减少，缝隙连接减少，并在2-4周龄时猝死。杂合子GJA1M213L/WT小鼠可存活至成年期，但心室异位搏动增加。生化实验表明，胞质Cx43的半衰期比膜相关Cx43短50%。缺乏GJA1-20k时，转运受阻的Cx43被降解。这些数据证明，GJA1-20k作为独立于Cx43翻译的内源性实体，对Cx43缝隙连接的转运、Cx43蛋白的维持以及哺乳动物心脏的正常电生理功能至关重要。