成年肾上皮细胞中Lats1/2的缺失导致肾细胞癌

关键词：细胞生物学，肿瘤学 关键词：癌症，小鼠模型，肿瘤抑制因子 Hippo/Warts（Mst/Lats）通路是调控器官大小和组织生长的重要信号通路之一。该通路通过激酶级联反应调控参与细胞分化、增殖和存活的多个基因的表达。Mst1和Mst2激酶与Sav1形成复合物，通过磷酸化激活Lats1和Lats2，后者转而磷酸化转录共激活因子Yap和Taz，使其滞留于细胞质，抑制这两个主要的下游效应因子。当去磷酸化时，Yap/Taz可转入细胞核，与辅助因子相互作用，诱导抑制凋亡和促进增殖的基因表达。Hippo通路的活性在多个层面受到调控，例如细胞密度、细胞极性、细胞间接触以及非典型钙黏蛋白如Fat和Dachsous的信号。在没有上游激活因子时，Lats1和Lats2被泛素化并靶向蛋白酶体降解。Merlin（NF2基因编码的含FERM结构域的蛋白质）抑制靶向Lats1/2降解的泛素连接酶。上游激活因子、激酶或NF2的功能缺失突变均会导致Yap和Taz在细胞核中异常积累并激活靶基因。 与Hippo/Warts通路在组织生长调控中的重要作用一致，该通路已被涉及多种癌症的发生。在小鼠中，Hippo通路组分的扰动已被证明可导致多种器官系统的肿瘤形成，并且在多种人类癌症中观察到部分Hippo通路基因的突变和表达改变，包括肝癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌。几项近期研究表明，Hippo/Warts通路在泌尿生殖系统的多种癌症中失调。例如，在筛选的5%的人尿路上皮癌样本中发现了FAT4的功能缺失突变，并在部分透明细胞肾细胞癌中发现了Lats2和NF2的多个截短突变。相比之下，YAP基因在131例尿路上皮膀胱癌中的4%中被扩增，Liu等人检测到53.1%（113/213）的膀胱尿路上皮癌活检样本中YAP水平升高。这些数据与Fat4、Lats和Merlin作为肿瘤抑制因子以及Yap作为癌基因的预期作用一致。此外，它们表明Hippo/Warts通路在人类泌尿生殖系统癌症中失调。然而，尚无直接证据表明该通路的激活可促进泌尿生殖系统肿瘤发生。事实上，最近有报道称，肾上皮细胞中Hippo（Mst1/2）的失活会导致纤维化和慢性肾脏病，部分通过促进核Yap实现。此外，多项研究报道，在多囊肾病患者的上皮细胞中观察到核YAP，并且在小鼠肾上皮中转基因激活Yap会导致囊肿形成，这引发了对该通路在肾肿瘤形成中确切作用（如有）的疑问。 在此，我们表明，在成年小鼠的集合管或近端小管中共失活Warts激酶Lats1和Lats2足以诱导转移性肉瘤样肾肿瘤以及肾盂尿路上皮癌的形成。Lats突变体中的肿瘤形成需要功能性Yap/Taz，如通过共消融Lats1/2和Yap/Taz或用药物维替泊芬治疗所证实的。然而，我们发现，在成年肾上皮中表达不能被磷酸化的突变形式的Yap（Yap5SA）不会诱导肾细胞癌（RCC）形成，这表明激活的Yap是肿瘤形成所必需的，但不足够。 对小鼠肿瘤和人类RCC肿瘤的转录组比较显示，相对较小的一部分人类RCC与Lats突变肿瘤显著重叠。需要进一步分析以确定Warts通路突变体是否代表一种独特的RCC亚型。总的来说，我们的发现为Hippo/Warts信号在泌尿生殖系统癌症中的作用提供了有价值的见解，并表明一部分RCC患者可能适用于Yap抑制药物治疗。该模型为研究肾癌进展和转移所涉及的细胞类型和机制以及调查针对Hippo/Warts通路突变的人类肾癌的潜在疗法提供了新工具。