Engrailed 1协调细胞骨架重组以诱导肌成纤维细胞分化

转化生长因子-β（TGFβ）是纤维化疾病（包括系统性硬化症）中成纤维细胞活化的关键介质。本文发现，系统性硬化症患者皮肤中多个成纤维细胞亚群重新表达Engrailed 1（EN1）。我们证实EN1在肌成纤维细胞分化过程中可作为TGFβ信号通路的分子放大器：TGFβ以SMAD3依赖性方式诱导EN1表达，而EN1反过来介导TGFβ的促纤维化效应。RNA测序显示EN1诱导的促纤维化基因表达谱在功能上与细胞骨架组织和ROCK活化相关。通过EN1和SP1的染色质免疫共沉淀测序实验证实，EN1通过调节SP1及其他SP转录因子活性来调控基因表达。在标准成纤维细胞培养体系和体外皮肤模型中，功能实验验证了EN1在肌成纤维细胞分化过程中对ROCK活性和细胞骨架重组的关键协调作用。与之相符的是，成纤维细胞特异性敲除En1的小鼠表现出成纤维细胞向肌成纤维细胞转化受损，并在实验性皮肤纤维化模型中受到部分保护。