重组ACE2蛋白对SARS-CoV-2刺突蛋白RBD诱导的急性肺损伤的保护作用研究

背景：SARS-CoV-2感染可导致急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。临床数据与动物实验均提示肾素-血管紧张素系统（RAS）参与了SARS-CoV-2诱导ALI的发病过程。血管紧张素转换酶2（ACE2）是SARS-CoV-2的功能性受体，也是RAS的关键负向调节因子。重组ACE2蛋白（rACE2）已被证实对SARS-CoV和禽流感病毒诱导的ALI具有保护作用，更重要的是，rACE2能在体外抑制SARS-CoV-2的增殖。然而，rACE2是否能在动物模型中防护SARS-CoV-2诱导的ALI及其潜在机制仍有待阐明。方法与结果：本研究发现SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域（RBD）可加剧脂多糖（LPS）诱导的小鼠ALI。SARS-CoV-2刺突RBD蛋白通过直接结合并下调ACE2，导致血管紧张素（Ang）II水平升高。AngII进一步通过AT1R上调NOX1/2表达，继而引发氧化应激与失控性炎症反应，最终导致ALI/ARDS。重要的是，rACE2能通过直接结合SARS-CoV-2刺突RBD蛋白、水解AngI或水解AngII，显著逆转SARS-CoV-2刺突RBD蛋白诱导的ALI。结论：本研究首次在动物模型中证实rACE2对SARS-CoV-2刺突RBD蛋白加重的LPS诱导ALI具有保护作用，并阐明了ACE2-AngII-AT1R-NOX1/2轴参与SARS-CoV-2诱导ALI的潜在机制。