鼻内DC靶向疫苗加强针在小鼠中诱导针对sarbecoviruses的持久且交叉分支的保护性免疫

当前COVID-19 mRNA疫苗的局限性包括免疫应答短暂、分支特异性以及黏膜启动不足。我们开发了一种鼻内加强疫苗候选，诱导了强大、持久、交叉分支、全身和黏膜保护性免疫。产生了两种重组Clec9A特异性单克隆抗体，分别与来自Omicron XBB.1.5和SARS-CoV-1的受体结合域（RBD）融合。在Comirnaty mRNA疫苗接种的小鼠中，用两种构建体联合（Clec9AOMNI）加强诱导了交叉分支中和抗体和T细胞应答，其幅度更大、持续时间更长，与二价Comirnaty（BC）mRNA疫苗加强相比。RBD特异性滤泡辅助CD4+ T细胞、生发中心B细胞和长寿命浆细胞的持续存在，与亲和力成熟相关，并与检测到同时结合祖先SARS-CoV-2、XBB.1.5和SARS-CoV-1 RBD的三重交叉反应性B细胞相关。值得注意的是，用Clec9AOMNI鼻内加强在上呼吸道和下呼吸道诱导了强大且持久的免疫，同时将全身免疫增强至与全身加强相当或超过的水平。相应地，与BC mRNA加强相比，Clec9AOMNI鼻内加强在SARS-CoV-2攻毒中赋予了优越的保护，呼吸道中病毒滴度检测不到。因此，Clec9AOMNI是一种有前景的鼻内加强疫苗候选，具有减轻新出现sarbecoviruses大流行威胁的潜力。