来自类风湿关节炎风险个体的克隆性 IgA 和 IgG 自身抗体识别出一株致关节炎的 Subdoligranulum 菌株

类风湿关节炎（RA）的黏膜起源假说提出，黏膜免疫应答在疾病发生时全身性自身免疫的启动或持续中起核心作用。然而，黏膜与 RA 全身性自身免疫之间的联系仍不清楚。利用从 RA 风险个体外周血中获得的双 IgA/IgG 家族浆母细胞来源的单克隆自身抗体，我们鉴定了 RA 相关自身抗原与密切相关家族 Lachnospiraceae 和 Ruminococcaceae 中细菌类群之间的交叉反应性。在从一名个体的粪便中生成 Lachnospiraceae/Ruminococcaceae 属 Subdoligranulum 的细菌分离株后，我们证实了单克隆抗体结合，以及 RA 个体与对照个体相比 CD4+ T 细胞的激活。此外，当 Subdoligranulum 分离株 7（而非分离株 1）定植于无菌小鼠时，它刺激了 Th17 细胞扩增、血清 RA 相关 IgG 自身抗体以及类似早期 RA 的关节肿胀，其组织病理学特征为抗体沉积和补体激活。全身免疫反应可能源于黏膜侵袭以及结肠孤立淋巴滤泡（ILFs）的产生，后者驱动分离株 7 增加粪便和血清 IgA，因为 B 细胞和 CD4+ T 细胞耗竭不仅停止了肠道免疫反应，还消除了可检测的临床疾病。总之，这些发现证明了一种 RA 发病机制，通过这种机制，一种特定的肠道细菌菌株可以驱动全身自身抗体产生和以关节为中心的抗体沉积和免疫激活。