A20单倍体不足扰乱免疫稳态并驱动携带许可性抗原受体的淋巴细胞转化

遗传性TNFAIP3（A20）失活是经典的淋巴瘤体细胞病变，也是A20单倍剂量不足（HA20）的基因组特征。在一组34例HA20患者中，我们发现杂合性TNFAIP3缺失会使免疫受体库偏向于表达B细胞和T细胞淋巴瘤中典型的自身反应性抗原受体的淋巴细胞。这种偏移由前馈性肿瘤坏死因子（TNF）/A20/核因子κB（NF-κB）环路介导，该环路在克隆扩增的B细胞（CD81、BACH2和NEAT1）或T细胞（GATA3、TOX和PDCD1）中塑造了前淋巴瘤转录组特征。抗TNF治疗可逆转这种偏移，但也可能进展为显性淋巴瘤。对条件性TNFAIP3敲除小鼠的分析再现了TNF/A20/NF-κB信号轴与许可性抗原受体的调控网络，并提示B细胞和T细胞中存在不同的调节机制。总之，HA20遗传性疾病患者为研究A20/TNF/NF-κB介导的免疫稳态调控及淋巴瘤发生的早期步骤——这些在临床上尚未被充分认识的机制——提供了独特的观察窗口。