早期突触病理与阿尔茨海默病中小tau聚集体相关

阿尔茨海默病（AD）的表型特征是进行性记忆丧失，这已与tau蛋白聚集和突触功能障碍相关联。在此，我们使用SynPull结合直接随机光学重建显微镜（dSTORM）对AD病例和对照的单个突触体中的纳米级tau聚集体进行了表征，测量了它们的数量和大小。共研究了来自前额叶皮层样本的7888个突触体，显示对照脑中一小部分突触体（约3%）存在AT8阳性tau聚集体，到Braak 6期时达到约20%。这些关于聚集体突触内定位以及Braak 3期突触tau病理存在（早于该区域神经原纤维缠结形成）的关键发现，通过使用蛋白酶K消化的聚集体特异性单分子阵列（SIMOA）、三维超分辨率显微镜、受激发射损耗显微镜（STED）和免疫组织化学得到了证实。聚集体的大小也随AD进展而增大，在0期平均长度为117纳米，3期为154纳米，6期为182纳米，但它们大多保持非伸长状（圆形），平均偏心率值保持在0.8以下。然后，我们研究了突触tau聚集体上AT8和T181的多磷酸化，并量化了它们与磷脂酰丝氨酸和CD47（分别为突触“吃我”和“别吃我”信号）以及synaptogyrin-3（有助于tau介导的突触功能障碍）的共定位。T181、磷脂酰丝氨酸和synaptogyrin-3与AT8阳性tau的共定位在3期时较高，而CD47较低，表明早期突触病理与小tau聚集体的形成相关，导致小胶质细胞驱动的突触丢失。