恢复连接蛋白43表达可缓解桥粒蛋白相关心律失常性心肌病

背景：致心律失常性心肌病（ACM）是一种致命的遗传性心脏病，主要由桥粒基因突变引起，导致细胞间粘附受损、室性心律失常和进行性心力衰竭。尽管针对特定ACM人群的基因治疗显示出前景，但目前尚不清楚是否可以利用跨桥粒突变失调的突变非依赖性通路，对这一遗传背景广泛且病情严重的人群进行干预治疗。心室缝隙连接蛋白Cx43（连接蛋白-43）表达减少是桥粒连接缺陷和心律失常的共同分子改变，提示ACM可能存在共同的潜在机制和治疗靶点。我们假设恢复Cx43表达可能成为ACM的一种突变非依赖性干预手段。方法：我们在遗传性ACM小鼠模型和人类干细胞模型中，利用腺相关病毒介导的基因疗法恢复缝隙连接蛋白Cx43的表达。这些模型携带桥粒基因（包括Dsp（桥粒斑蛋白）、PKP2（斑菲素蛋白-2）和DSG2（桥粒芯糖蛋白-2））的缺失或突变。结果：在两种严重的桥粒ACM小鼠模型中（分别携带Dsp缺失和一种常见的人类PKP2突变），给予AAV-Cx43（腺相关病毒介导的连接蛋白-43）基因治疗可减轻严重的双心室扩张、收缩功能障碍和心律失常，同时延长寿命。病毒介导的Cx43恢复也能缓解携带PKP2和DSG2突变的ACM人诱导多能干细胞来源心肌细胞的生理缺陷。从机制上讲，Cx43靶向桥粒蛋白的表达并重新定位于细胞连接处，以支持其机械稳定和偶联。结论：通过使用携带不同突变背景的桥粒ACM小鼠和人类模型，我们证明了Cx43基因治疗及其恢复足以改善和缓解ACM缺陷。这些数据表明，Cx43的非经典功能（包括机械调节和桥粒的重组）是一个治疗靶点，具有治疗不同ACM人群的潜力。