发现用于罕见遗传病ROSAH综合征的选择性α-激酶1抑制剂

ROSAH（视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和头痛）综合征是一种由α-激酶1（ALPK1）基因变异引起的罕见遗传病，其下游炎症信号通过TIFA/TRAF6/NF-κB通路介导。本研究报道了一种口服ALPK1抑制剂DF-003的设计，其药代动力学特性适合每日口服给药。生化实验表明，DF-003能有效抑制人源ALPK1（IC50 = 1.5 nM）及ROSAH致病突变体ALPK1[T237M]（IC50 = 16 nM）。在对394种人源激酶的筛选测试中，DF-003对最近似激酶的选择性超过860倍。在细胞实验中，DF-003能够抑制由野生型ALPK1及致病突变体ALPK1[T237M]介导的炎性细胞因子信号传导。通过使用携带人源野生型ALPK1和ALPK1T237M的杂合小鼠模型（该模型模拟了ROSAH综合征在视网膜、视神经和皮层中表现的小胶质细胞浸润、星形胶质细胞激活及炎性细胞因子上调现象），我们发现口服DF-003足以抑制这些炎症表型。