通过转基因胎儿肝细胞模型筛选调节人δ珠蛋白基因表达的再利用药物分子：对β-血红蛋白病治疗的启示

β-血红蛋白病（如β-地中海贫血和镰状细胞病）是影响血红蛋白A（α2β2）β珠蛋白链的严重遗传性血液疾病。激活δ珠蛋白——即血红蛋白A2（α2δ2）的非α珠蛋白——可能成为改善这些疾病临床严重程度的潜在策略。值得注意的是，先前利用β-地中海贫血和镰状细胞病小鼠模型的研究已证实δ珠蛋白的治疗潜力。本研究通过药物重定位筛选策略，在转基因小鼠胎肝来源的红系细胞中评估了119种小分子化合物对δ珠蛋白基因的激活作用，筛选过程未预先限定特定作用通路。结果显示Nexturastat、Stattic和Palbociclib三种化合物能高效诱导δ珠蛋白表达，其中Palbociclib同时可提升γ珠蛋白表达水平。这些化合物均具有利于临床应用的药代动力学特征，有望成为通过诱导血红蛋白A2产生治疗β-血红蛋白病的潜在治疗剂。